Хемоферментативный синтез API (биокаталитическое производство малых молекул)
Инженерные ферментативные стадии (трансаминазы, кеторедуктазы, липазы), встроенные в маршруты синтеза малых молекул API взамен металл-катализируемых или многостадийных химических последовательностей — на базе платформы CodeEvolver Codexis (кейс трансаминазы для ситаглиптина Merck) в США, биокатализ-CDMO Almac в Великобритании, инструментария HPAPI/биокатализа Lonza в Швейцарии, а также биокатализ-платформ CDMO Asymchem и WuXi AppTec в Китае.
1 · Что даёт
Хемоферментативный синтез API заменяет одну или несколько стадий маршрута синтеза активного фармацевтического ингредиента (API) малой молекулы инженерным ферментом — трансаминазой, кеторедуктазой, липазой или нитрилазой, — работающим либо как выделенный биокатализатор, либо как биотрансформация целыми клетками, после чего стадия вновь соединяется с обычными химическими стадиями в гибридном маршруте. Подход снижает остатки тяжёлометалльных катализаторов, уменьшает объём растворителей и число стадий и достигает стереохимии, труднодостижимой химическим катализом; платформа направленной эволюции CodeEvolver компании Codexis (переданная Merck для собственного внутреннего производственного использования) предоставила инженерную трансаминазу, заменившую родий-катализируемую асимметричную гидрогенизацию в производстве ситаглиптина (Januvia) — снизив общие отходы примерно на 19% и устранив тяжёлометалльный катализатор — эталонный кейс отрасли. Almac применяет иммобилизованную липазу (CALB) и cGMP проточную гидрогенизацию для позднестадийной разработки процессов API у заказчиков; Lonza встраивает биокатализ в свой глобальный инструментарий CDMO малых молекул и высокопотентных API (HPAPI); а Asymchem и WuXi AppTec (WuXi STA) предлагают биокатализ-платформы «зелёной химии» в рамках более широких китайских CDMO-операций для глобальных фармспонсоров.
Ключевые направления хемоферментативного синтеза API:
- Поставка инженерных биокатализаторов (Biocatalysis): варианты ферментов направленной эволюции или рационального дизайна (трансаминазы, кеторедуктазы, иминредуктазы), продаваемые или лицензируемые как производственный компонент — эталонная платформа CodeEvolver Codexis.
- Разработка процессов биокатализ-CDMO (Biocatalysis CDMO): контрактная разработка гибридного хемоферментативного маршрута для API заказчика — от поиска маршрута до масштабирования GMP — Almac, Lonza, Asymchem, WuXi AppTec.
- Иммобилизованный и непрерывно-проточный биокатализ (Immobilized Enzymes): ферменты, зафиксированные на твёрдых носителях или работающие в проточных реакторах, для повторного использования и интеграции с проточной химией — работа Almac по проточной гидрогенизации/CALB.
- Экономика замены маршрута (Route Replacement): вытеснение металл-катализируемого асимметричного синтеза или многостадийных разделений одной ферментативной стадией, снижая остатки тяжёлых металлов, объём растворителей и число стадий.
Отраслевая цепочка создания стоимости#
[открытие/инжиниринг фермента] ──> [поиск маршрута и ретросинтез] ──> [масштабирование биокатализатора]
│
(GMP хемоферментативное производство)
│
▼
[поставка API и управление жизненным циклом] <─── [очистка и подача DMF/CEP] <─────┘
Уровни цепочки создания стоимости#
| Уровень | Описание | Ключевые входы/выходы |
|---|---|---|
| Открытие и инжиниринг фермента | направленная эволюция / рациональный дизайн трансаминаз, кеторедуктаз, липаз под целевую реакцию | Вход: дикий фермент, целевой субстрат. Выход: инженерный биокатализатор. |
| Поиск маршрута и ретросинтез | определение стадии химического маршрута API, которую может заменить фермент | Вход: химический маршрут, библиотека биокатализаторов. Выход: гибридный хемоферментативный маршрут. |
| Масштабирование биокатализатора | ферментация или иммобилизация фермента для поставки в производственном масштабе | Вход: инженерный ген, штамм-хозяин. Выход: объёмный/иммобилизованный фермент. |
| GMP хемоферментативное производство | гибридный периодический или непрерывно-проточный процесс, сочетающий ферментативные и химические стадии | Вход: субстрат, биокатализатор. Выход: сырой API. |
| Очистка и регуляторная подача | кристаллизация, контроль примесей, досье EDQM CEP / FDA DMF | Вход: сырой API. Выход: GMP API + досье. |
| Поставка и управление жизненным циклом | трансфер технологии, второй источник, управление патентами/свободой действий для ферментативной стадии | Вход: валидированный процесс. Выход: обеспеченная коммерческая поставка. |
Сквозные технологии сектора:
- Направленная эволюция (Directed Evolution): итеративный мутагенез и высокопроизводительный скрининг развивают активность, стабильность и селективность фермента к неприродному фармацевтическому субстрату — основа платформы CodeEvolver Codexis.
- Инжиниринг ферментов (Enzyme Engineering): рациональный, структурно-направленный редизайн активных центров ферментов для приёма промежуточных соединений API, которые дикий фермент обработать не может.
- Иммобилизованный/непрерывно-проточный биокатализ (Immobilized Enzymes): фиксация ферментов на твёрдых носителях позволяет повторное использование в реакционных циклах и интеграцию в непрерывно-проточные производственные линии наряду с химическими стадиями.
2 · Что заменяет 6
3 · Как внедрить 6 шагов
- 1Открытие и инжиниринг ферментаОборудование и инжинирингШтаммы и клеточные линииДикий фермент (трансаминаза, кеторедуктаза, липаза или нитрилаза) подбирается под целевую реакцию, затем развивается направленным мутагенезом или рационально редизайнится, пока не начнёт принимать фармацевтический промежуточный продукт с производственно-значимой конверсией и селективностью.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически163,050 tonnes“[China Everbright Environment Group Limited — China Everbright Environment Group is a leading integrated environmental protection conglomerate with diversified core businesses in …”Fermelanta Япония3,000 L пилотный масштаб“is a Japan-based biomanufacturing/synthetic biology startup engineering fast-growing E.”Esco Aster Сингапур5,000 L промышленный масштаб“Platform and capabilities: end-to-end support from discovery to market approvals, with services spanning cell line creation, GMP/MO handling, CMC/PD/AD, MSAT …”PhaBuilder 微构工场 Китай✓ GMP 30,000 tons/year промышленный масштаб“Ultimately, it aims to realize the beautiful vision of “making PHA Life a lifestyle for thousands of households” and to implement the synthetic biology innovation path of …”Tsingke Biotechnology Китай“Tsingke Biotech is a leader in synthetic biology, committed to building a world-class gene factory.”
- 2Поиск маршрута и ретросинтезСинтез и конверсияТехнологи-химики картируют существующий (или новый) химический маршрут заказчика к API и определяют, какую стадию — обычно асимметричное восстановление, трансаминирование или разделение — может заменить или улучшить инженерный биокатализатор.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически163,050 tonnes“Uniquely equipped with the credentials for the R&D, design, and production of both high-efficiency dust filtration materials and SCR denitration catalysts, as well as for the …”SyncoZymes (Shanghai) Китай1,200 tons промышленный масштаб“is a biotechnology company specializing in green pharmaceutical technology, biocatalysis, and synthetic biology.”Sea6 Energy Индияпромышленный масштаб“Core technology includes an in-house full-stack farming automation platform (SeaCombine, automated seeding/harvesting, data dashboards, weather/drone monitoring) and a …”“2026-03-24 [Sunson China Enzymes Launches Groundbreaking Biocatalysis Solutions for Sustainable Industrial Applications — Sunson Industry Group Co., Ltd is positioning itself as a …”Heranba Industries Ltd Индия“Core manufacturing processes include chemical reaction steps (e.g., ammonolysis, esterification, hydrolysis, condensation, cyclisation, halogenation, sulphonation) with in-house …”
- 3Масштабирование биокатализатораКонтрактное производство (CMO/CDMO)Синтез и конверсияГен инженерного фермента экспрессируется в производственном штамме-хозяине и ферментируется в масштабе, либо очищенный фермент иммобилизуется на твёрдом носителе, для поставки биокатализатора в производственном масштабе.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматическиNissan Chemical Японияпромышленный масштаб“Healthcare and contract manufacturing: Pharmaceuticals and medical materials, including healthcare products and custom chemicals (contract manufacturing of pharmaceutical …”Ajinomoto Япония✓ GMP промышленный масштаб“It remains highly active, focusing on its 2030 roadmap through business model transformation and expansion in CDMO services and high-value-added materials.”Esco Aster Сингапур5,000 L промышленный масштаб“Esco Aster (Singapore) is a cGMP contract research, development and manufacturing organization (CRDMO/CDMO) and bioinnovation venture accelerator that helps clients and …”Cell AgriTech Малайзия5,000 L промышленный масштаб“At Cell AgriTech, we position ourselves as Asia’s first dedicated CDMO for cultivated meat and plant cell culture.”PI Industries Ltd Индияпромышленный масштаб“2026-09-04 [PI Industries bets on innovation-led growth as agrochem headwinds mount Company Business News — PI Industries is shifting from low-margin contract manufacturing to …”163,050 tonnes“Uniquely equipped with the credentials for the R&D, design, and production of both high-efficiency dust filtration materials and SCR denitration catalysts, as well as for the …”
- 4GMP хемоферментативное производствоКонтрактное производство (CMO/CDMO)Ферментативная стадия проводится в периодическом или непрерывно-проточном режиме и вновь соединяется с оставшимися обычными химическими стадиями по cGMP, давая сырой API без нагрузки металл-катализатора или многостадийного разделения исходного маршрута.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматическиNissan Chemical Японияпромышленный масштаб“Healthcare and contract manufacturing: Pharmaceuticals and medical materials, including healthcare products and custom chemicals (contract manufacturing of pharmaceutical …”Ajinomoto Япония✓ GMP промышленный масштаб“It remains highly active, focusing on its 2030 roadmap through business model transformation and expansion in CDMO services and high-value-added materials.”Esco Aster Сингапур5,000 L промышленный масштаб“Esco Aster (Singapore) is a cGMP contract research, development and manufacturing organization (CRDMO/CDMO) and bioinnovation venture accelerator that helps clients and …”Cell AgriTech Малайзия5,000 L промышленный масштаб“At Cell AgriTech, we position ourselves as Asia’s first dedicated CDMO for cultivated meat and plant cell culture.”PI Industries Ltd Индияпромышленный масштаб“2026-09-04 [PI Industries bets on innovation-led growth as agrochem headwinds mount Company Business News — PI Industries is shifting from low-margin contract manufacturing to …”
- 5Очистка и регуляторная подачаОчистка и downstreamAPI кристаллизуется и профилируется по примесям, с ферментативной стадией, документированной в пакете CMC, поддерживающем Сертификат соответствия (CEP) EDQM или Drug Master File (DMF) FDA по руководству ICH Q11.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически✓ GMP 500 m3“Development of robust, scalable fermentation and downstream processing (production and recovery/yield optimization).”Esco Aster Сингапур5,000 L промышленный масштаб“Adherent cell culture and downstream processing: commercialized Tide Motion bioreactor platform (MiniTide to TideXcell) with closed automated cell harvesting and single-use …”Zytex Индия✓ GMP промышленный масштаб“Research culture and capabilities: high-throughput screening, enzyme and protein identification and characterization, fermentation upscaling, and downstream processing.”HLB Genex (ex-GenoFocus) Южная Кореяпромышленный масштаб“With fungal and bacterial secretion systems, we custom produce the evolved enzyme products in large-scale fermentation and downstream processes.”SyncoZymes (Shanghai) Китай1,200 tons промышленный масштаб“CRO/CDMO and Testing/Quality Research Services: Comprehensive contract research and development, analytical, and quality assessment capabilities with access to NMR, LC-MS, GC-MS, …”Space F Южная Корея“2026-07-12 [Korea's next drug lab is in orbit - The Korea Herald — Space LiinTech is advancing Korea’s foray into space-based drug research with autonomous microgravity platforms …”
- 6Поставка и управление жизненным цикломСпонсоры управляют трансфером технологии, вторым источником и свободой действий для ферментативной стадии на протяжении коммерческого жизненного цикла API, при этом CDMO или поставщик фермента (Codexis, Almac, Lonza, Asymchem, WuXi STA) обычно удерживает права на биокатализатор.
4 · Кто поставит
Подобранные поставщики (подобраны автоматически)
| SyncoZymes (Shanghai) | Китай | Производитель | работает |
| HLB Genex (ex-GenoFocus) | Южная Корея | Производитель | работает |
| Fermenta Biotech Limited | Индия | Услуги / консалтинг | работает |
| Evogene (NASDAQ: EVGN) | Израиль | Не определена | работает |
| Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd | Китай | Наука / R&D | работает |
| Solugen | США | Производитель | работает |
| Tsingke Biotechnology | Китай | Производитель | работает |
| Codexis | США | Производитель | работает |
| Agri Phero Solutionz | Индия | Производитель | работает |
| Tailorzyme Aps | Дания | Производитель | работает |
| Huma | США | Производитель | работает |
| Nature Energy | Дания | Производитель | работает |
Ведущие компании и институты (из обзора)
| Компания / Институт | Страна | Ключевые продукты / платформы | Технические особенности | Статус 2026 |
|---|---|---|---|---|
| Codexis | 🇺🇸 США | Инженерные ферменты CodeEvolver | Трансаминаза направленной эволюции (кейс ситаглиптина) | commercial |
| Almac | 🇬🇧 Великобритания | Биокатализ CDMO | Иммобилизованная CALB, проточная гидрогенизация | commercial |
| Lonza | 🇨🇭 Швейцария | CDMO малых молекул / HPAPI | Биокатализ в составе более широкого инструментария | commercial |
| Asymchem | 🇨🇳 Китай | Биокатализ-CDMO | Ферментативные маршруты зелёной химии | commercial |
| WuXi AppTec | 🇨🇳 Китай | Платформа биотрансформации WuXi STA | Биокатализ в составе линии CMC | commercial |
5 · Правила и путь на рынок
декларация о соответствии или СГР в течение 30 календарных дней для новых и специализированных ингредиентов (плюс испытания)
Информация, не юридическая консультация — уточните процедуру для вашего продукта. (2026-10-06)
США
США — опора эталонного бизнеса платформ хемоферментативного синтеза API, во главе с моделью лицензирования и поставки инженерных ферментов Codexis.
CodeEvolver, трансаминаза для ситаглиптина, FDA DMF#
- Платформа CodeEvolver Codexis: платформа инжиниринга ферментов методом направленной эволюции, создавшая трансаминазы, кеторедуктазы и другие биокатализаторы для производства API; Codexis завершила передачу технологии CodeEvolver компании Merck для собственного внутреннего использования в разработке процессов.
- Кейс трансаминазы для ситаглиптина: инженерный трансаминазный маршрут Codexis и Merck к ситаглиптину (Januvia) заменил родий-катализируемую асимметричную гидрогенизацию — эталонный кейс хемоферментативного производства API, упоминаемый по всей отрасли; Codexis и Merck впоследствии дополнили и продлили соглашение о поставке фермента.
- Рамки FDA DMF: хемоферментативные маршруты API входят в цепочки поставок США по FDA Drug Master Files, с ферментативной стадией, документированной наряду с обычными химическими операциями в пакете CMC.
Евросоюз
Европейский уровень хемоферментативных API охватывает британского биокатализ-специалиста CDMO (Almac) и швейцарский глобальный CDMO, встраивающий биокатализ в более широкий инструментарий малых молекул и HPAPI (Lonza).
Almac, Lonza, EDQM#
- Almac (Крейгавон, Великобритания): CDMO химической разработки API, применяющий биокатализ на основе иммобилизованной липазы (CALB) и cGMP-возможности проточной гидрогенизации для позднестадийной разработки процессов заказчиков.
- Lonza (Фисп, Швейцария): глобальный CDMO малых молекул и высокопотентных API (HPAPI), включающий биокатализ в свой инструментарий разработки процессов, расширяющий производственные мощности в Фиспе.
- Рамки EDQM CEP: хемоферментативные маршруты API входят в цепочку поставок ЕС по Сертификатам соответствия (CEP) Европейского руководства по качеству лекарств (EDQM) и руководству ICH Q11 по разработке и производству.
Китай
Китай располагает крупномасштабными CDMO-мощностями, предлагающими биокатализ-маршруты «зелёной химии» наряду с обычным химическим синтезом, во главе с Asymchem и WuXi AppTec (WuXi STA).
Asymchem, WuXi STA, NMPA#
- Asymchem (凯莱英): крупный китайский CDMO, чья биокатализ-платформа «зелёной химии» действует наряду с обычным химическим синтезом для глобального производства API и промежуточных продуктов.
- WuXi AppTec / WuXi STA (药明康德): подразделение CDMO малых молекул WuXi STA предлагает платформу биотрансформации/биокатализа в рамках более широкой линии услуг химии, производства и контроля (CMC) для глобальных спонсоров.
- Отечественный кластер: китайская база CDMO для крупных и малых молекул постепенно добавила ферментативные и биокаталитические варианты маршрутов для конкуренции по стоимости и «зелёным» характеристикам в экспортно-ориентированном производстве API.
- Рамки NMPA: хемоферментативное производство API на экспорт ведётся под cGMP-инспекцией NMPA, с досье, подаваемыми параллельно для FDA/EDQM и других регуляторов целевых рынков.
6 · Финансирование: тендеры и гранты
| Тендер | Нидерланды — вакцины против гриппа — трёхвалентные вакцины против гриппа 2026 Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), RIVM · Нидерланды | 19 окт. 2026 г. 12 дн. |
| Тендер | Чехия — иммунодепрессанты — иммунодепрессант, моноклональное антитело с действующим веществом тепротумумаб Fakultní nemocnice Ostrava, Fakultní nemocnice Olomouc, Fakultní nemocnice Hradec Králové · Чехия | 13 окт. 2026 г. 6 дн. |
| Грант | Разработка платформ бесклеточного синтеза белка для поиска и/или производства биологических препаратов European Commission · Евросоюз | 13 апр. 2027 г. 188 дн. |
| Грант | Замкнутый цикл для текстиля за счёт передовых технологий переработки и производства и системных подходов (IA) … European Commission · Евросоюз | 2 февр. 2027 г. 118 дн. |
| Грант | Открытая тема: Circular Cities and Regions Initiative для укрепления городского производства в поддержку Clean … European Commission · Евросоюз | 8 апр. 2027 г. 183 дн. |
| Грант | Прокладывая пути к циркулярной экономике European Commission · Евросоюз | 23 сент. 2027 г. 351 дн. |
7 · Технологический стек
Стек сочетает направленную эволюцию и рациональный инжиниринг ферментов с иммобилизационной/непрерывно-проточной инженерией процессов, встраивая единую высокоселективную биокаталитическую стадию в остальном обычный химический маршрут API.
- Направленная эволюция и инжиниринг ферментов (Directed Evolution):
- Итеративный мутагенез и высокопроизводительный скрининг (CodeEvolver Codexis) развивают трансаминазы, кеторедуктазы и другие ферменты для приёма неприродных фармацевтических промежуточных продуктов, заменяя металл-катализируемые асимметричные стадии.
- Разработка процессов биокатализ-CDMO (Biocatalysis CDMO):
- Almac, Lonza, Asymchem и WuXi STA ищут в химическом маршруте заказчика стадию, которую может заменить фермент, затем масштабируют гибридный хемоферментативный процесс до GMP.
- Иммобилизованный и непрерывно-проточный биокатализ (Immobilized Enzymes):
- Работа Almac по иммобилизованной CALB и проточной гидрогенизации фиксирует фермент на твёрдом носителе или в реакторе, позволяя повторное использование в циклах и прямую интеграцию с последующими химическими проточными стадиями.
- Экономика замены маршрута (Route Replacement):
- Единая ферментативная стадия может вытеснить многостадийное химическое разделение или гидрогенизацию с тяжёлым металлом-катализатором, снижая объём растворителей, число стадий и нагрузку остатков катализатора — основа заявленного снижения отходов в кейсе ситаглиптина.
Источники 31
- Codexis — 2026-07-09T00:00:00.000Z
- Codexis — 2025-09-01T00:00:00.000Z
- Codexis — 2025-08-01T00:00:00.000Z
- Codexis — 2025-08-01T00:00:00.000Z
- Codexis — 2026-01-29T00:00:00.000Z
- Almac — 2026-04-16T00:00:00.000Z
- Almac — 2026-03-13T00:00:00.000Z
- Almac — 2026-06-03T00:00:00.000Z
- Almac — 2025-10-08T00:00:00.000Z
- Almac — 2026-06-11T00:00:00.000Z
- Lonza — 2025-07-23T00:00:00.000Z
- Lonza — 2026-07-01T00:00:00.000Z
- Lonza — 2026-05-20T00:00:00.000Z
- Lonza — 2026-07-06T00:00:00.000Z
- Lonza — 2025-04-02T00:00:00.000Z
- Asymchem — 2026-07-20
- Asymchem — 2026-07-20
- Asymchem — 2026-07-20
- Asymchem — 2026-07-20
- Asymchem — 2026-07-20
- Asymchem — 2026-07-20
- Asymchem — 2026-07-20
- Asymchem — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20
- Wuxi apptec — 2026-07-20