Экзосомная терапия и внеклеточные везикулы
Клеточные наноразмерные везикулы (30-150 нм), используемые как нативные агенты регенеративной медицины или инженерно модифицируемые в биосовместимые носители доставки РНК, белков и груза редактирования генома, преодолевающие биологические барьеры, недоступные искусственным липидным наночастицам.
1 · Что даёт
Экзосомы и другие внеклеточные везикулы (EV) — наноразмерные мембранные пузырьки (примерно 30-150 нм), секретируемые почти всеми типами клеток человека, естественным образом переносящие липиды, белки, мРНК и микроРНК между клетками как форму межклеточной коммуникации. Направление делится на два параллельных трека: нативные EV, очищенные из мезенхимальных стволовых клеток (МСК) ради их присущих противовоспалительных и регенеративных свойств без онкогенности или риска эмболии живоклеточной терапии, и инженерные EV, нагруженные терапевтическим грузом (siRNA, мРНК, белки или компоненты CRISPR-Cas9) и модифицированные по поверхности для таргетирования конкретных тканей. Evox Therapeutics (Великобритания) разработала платформу DeliverEX именно для инженерии и нагрузки экзосом РНК-грузом и инструментами редактирования генов, включая CRISPR-Cas9, для таргетной доставки в труднодоступные ткани. Capricor Therapeutics дальше всех продвинулась в клинике среди компаний здесь, хотя её ведущий актив, Deramiocel (ранее CAP-1002), технически представляет собой аллогенную клеточную терапию на основе кардиосфер-производных клеток, а не изолированный экзосомальный продукт — её противовоспалительный эффект при мышечной дистрофии Дюшенна, как полагают, частично работает через паракринную секрецию экзосом, и заявка компании на регистрацию (BLA) теперь запланирована к рассмотрению консультативным комитетом FDA 29 июля 2026 года, опираясь на пятилетние данные расширенного открытого исследования HOPE-2 и результаты испытания фазы 3 HOPE-3. Aegle Therapeutics проводит испытание фазы 1/2a препарата AGLE-102, терапии на основе внеклеточных везикул МСК, у пациентов с дистрофическим буллёзным эпидермолизом, введя препарат первому пациенту и сообщив о положительных первичных данных безопасности. Anjarium Biosciences (Швейцария) разрабатывает гибридные везикулы, сочетающие синтетические ДНК-конструкции с доставкой на основе везикул для применений клеточной и генной терапии. В основе всего направления лежит Международное общество внеклеточных везикул (ISEV), поддерживающее руководства MISEV (последнее обновление — MISEV2023), задающие минимальные стандарты характеризации отрасли — номенклатуру, верификацию чистоты, подтверждение мембранных маркеров, — на которые опираются и EMA, и FDA при оценке продуктов на основе EV.
Основные направления экзосомной терапии и внеклеточных везикул:
- Нативные (немодифицированные) экзосомы: очищенные везикулы из мезенхимальных стволовых клеток человека, ценимые за противовоспалительные, иммуномодулирующие и регенеративные свойства родительской клетки без рисков живоклеточной терапии.
- Инженерные (нагруженные) экзосомы: везикулы, используемые как биосовместимые наноконтейнеры для таргетной доставки терапевтического груза — siRNA, мРНК, терапевтических белков или систем CRISPR-Cas9 — с модифицированными по поверхности таргетирующими лигандами.
- Гибридные везикулы: искусственно собранные частицы, сочетающие биосовместимость нативных экзосом с ёмкостью загрузки синтетических наночастиц, нацеленные на преодоление ограничений по ёмкости загрузки чистых экзосом.
- Стандартизированная характеризация: международно согласованные критерии (руководства MISEV ISEV) для подтверждения, что препарат действительно состоит из экзосом с заданными чистотой, размером и профилем мембранных маркеров.
Секторальная цепочка создания стоимости#
[Культивирование МСК/клеток-доноров] ──> [Сбор супернатанта и концентрирование TFF] ──> [Ультрацентрифугирование / хроматографическая очистка]
│ │ │
(Биореактор, суспензия) (Первичное осветление) (Сверхчистые везикулы)
│
[Готовый GMP-продукт] <──── [Розлив/финиш и анализ активности] <─── [Загрузка груза (электропорация/соникация)] <──┘
Уровни цепочки создания стоимости#
| Уровень | Описание | Ключевые входы/выходы |
|---|---|---|
| Отбор клеток | Выделение и характеризация клеточной линии-продуцента (МСК жировой ткани/костного мозга/пуповины или клетки HEK293). | Вход: Клеточные линии, факторы роста, среды без экзосом. Выход: Стандартизированный банк клеток-продуцентов. |
| Апстрим-культура | Промышленное культивирование клеток в 3D-биореакторах на бессывороточных средах. | Вход: Бессывороточная среда, клеточный инокулят. Выход: Культуральный супернатант, богатый везикулами. |
| Первичное осветление | Осветление, концентрирование и диафильтрация супернатанта методом тангенциальной проточной фильтрации (TFF). | Вход: Сырой супернатант биореактора. Выход: Концентрированная сырая фракция везикул. |
| Очистка | Удаление остаточных свободных белков и ДНК методами анионообменной (AEX) или эксклюзионной (SEC) хроматографии. | Вход: Сырой концентрат везикул, хроматографический сорбент. Выход: Очищенная нативная фракция экзосом (30-150 нм). |
| Загрузка груза | Внедрение терапевтического груза (siRNA, малые молекулы, белки) в везикулы методами электропорации или соникации. | Вход: Очищенные нативные экзосомы, молекулы-кандидаты груза. Выход: Нагруженные инженерные экзосомы. |
| Биофизический контроль качества | Измерение концентрации и распределения по размеру (NTA), подтверждение мембранных маркеров CD9/CD63/CD81 методом проточной цитометрии. | Вход: Готовая серия экзосом. Выход: Аналитический сертификат серии (размер, концентрация, чистота). |
Сквозные технологии сектора:
- Анализ траекторий наночастиц (NTA): лазерная видеомикроскопия, отслеживающая броуновское движение отдельных везикул и применяющая уравнение Эйнштейна-Стокса для расчёта гидродинамического диаметра каждой частицы и точной концентрации частиц в серии.
- Электропорация экзосом: кратковременные микросекундные электрические импульсы, временно открывающие поры в липидном бислое везикулы в присутствии концентрированного терапевтического груза, позволяя грузу проникнуть внутрь до самопроизвольного закрытия пор.
- Культивирование в биореакторах с полыми волокнами: клетки-доноры растут в экстракапиллярном пространстве пучка пористых полых волоконных мембран, перфузируемая среда снабжает их питательными веществами, а секретируемые везикулы накапливаются в очень высокой концентрации снаружи просвета волокна, упрощая последующую очистку.
2 · Что заменяет 6
| D1 | Белок одноклеточных газовой ферментации (метан, CO2 и промышленные отходящие газы) вместо рыбной муки и импортных белковых концентратов в кормах Заменяет: Рыбная мука промысла на переработку и импортные соевые/рапсовые белковые концентраты в комбикормах (как доля рецептуры) | FEED |
| D2 | Классический биологический контроль мучнистого червеца маниока с помощью Anagyrus lopezi вместо инсектицидов Заменяет: Обработки инсектицидами (мелким фермерам редко по карману) и неконтролируемые потери урожая от инвазивного мучнистого червеца маниока в … | CLASSIC |
| D1 | Молочные и яичные белки прецизионной ферментации (сывороточный белок, казеин, овальбумин) и белок грибной биомассы (микопротеин) вместо части животного белка, требующего антибиотиков и больших площадей Заменяет: Часть традиционного молочного и мясного белка — а с ней антибиотики, противопаразитарные средства, удобрения и пестициды кормовой цепочки; … | NOVEL |
| D2 | Биологическое удаление фосфора вместо химического осаждения солями металлов Заменяет: Химическое осаждение фосфора хлорным железом, сульфатом железа(II) или солями алюминия при очистке муниципальных и промышленных сточных вод | SERV |
| D1 | Борьба с карпоедом (Argulus) в прудах и озёрах с помощью досок-субстратов для кладки, осушения/известкования прудов и биологических мер — вместо фосфорорганических обработок Заменяет: Фосфорорганические соединения в воде прудов (трихлорфон/метрифонат, дихлофос), пиретроиды (дельтаметрин) и эмамектин против Argulus и … | SERV |
| D3 | Глутамат и глутамат натрия бактериальной ферментацией вместо гидролиза белков и химического синтеза Заменяет: Гидролиз пшеничной клейковины или соевого белка соляной кислотой (1909–1960-е гг.); химический синтез на основе акрилонитрила (Япония, … | FOOD |
3 · Как внедрить 6 шагов
- 13D-культивирование МСК в реакторе с полыми волокнамиФерментация и культивированиеФлакон Master Cell Bank человеческих пуповинных МСК размораживают и масштабируют в стандартных Т-флаконах в чистой GMP-зоне; по достижении целевого количества клеток суспензия заселяет экстракапиллярное пространство стерильного картриджа биореактора с полыми волокнами, непрерывно перфузируемого бессывороточной, химически определённой средой (без фетальной бычьей сыворотки, несущей собственные загрязняющие бычьи экзосомы) в течение примерно трёх недель при 37°C и 5% CO2.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически✓ GMP 50,000.00 MT /“Technology and quality: A structured R&D and production process from strain selection to field application; emphasis on reliable probiotic production with ISO 9001 quality …”Pensées Южная Кореяпилотный масштаб“We have developed a high-efficiency bioreactor specifically for cultured meat production and have secured safety and cost-effectiveness by developing a medium using food-grade …”Cell AgriTech Малайзия5,000 L промышленный масштаб“We design and fabricate our own stainless-steel bioreactors, automation systems, and harvesting modules, which lower CAPEX and OPEX by more than 80% compared to pharma-grade …”CRUST Group Сингапур50,000L“2026-06-23 [Singapore's ChemT Biotechnology raises $4M seed round to build AI intelligence layer for biomanufacturing - TNGlobal — ChemT Biotechnology (Singapore) raised a $4M seed …”Anand Agro Care Индия150 m3/month“We have set up a state of art laboratory at our plant including Auto Fermentor’s, Bio- digesters, Spray Driers, Aseptic blenders & computerized auto lines etc.”
- 2Сбор супернатанта и фильтрация 0,22 мкмОчистка и downstreamСырьё и материалыБогатая везикулами экстракапиллярная жидкость собирается и пропускается через фильтр 0,22 мкм для удаления клеточного дебриса или загрязняющих микроорганизмов перед последующим концентрированием.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически✓ GMP 50,000.00 MT /“Technology and quality: A structured R&D and production process from strain selection to field application; emphasis on reliable probiotic production with ISO 9001 quality …”Consorcio Azucarero de Empresas Industriales Доминиканская Республика126,058 tons промышленный масштаб“Molasses”Anand Agro Care Индия150 m3/month“We have set up a state of art laboratory at our plant including Auto Fermentor’s, Bio- digesters, Spray Driers, Aseptic blenders & computerized auto lines etc.”HLB Genex (ex-GenoFocus) Южная Кореяпромышленный масштаб“With fungal and bacterial secretion systems, we custom produce the evolved enzyme products in large-scale fermentation and downstream processes.”BARformula Малайзияпромышленный масштаб“BSE is engineered: a designed consortium acting on a specified feedstock to produce a specified output, telemetered through a software layer.”Space F Южная Корея“2026-07-12 [Korea's next drug lab is in orbit - The Korea Herald — Space LiinTech is advancing Korea’s foray into space-based drug research with autonomous microgravity platforms …”
- 3Тангенциальное концентрирование (TFF)Очистка и downstreamОсветлённый супернатант концентрируется и диафильтруется методом тангенциальной проточной фильтрации с мембраной отсечения 100 кДа, снижая объём при сохранении фракции везикул и удалении низкомолекулярных загрязнений.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически✓ GMP 50,000.00 MT /“Technology and quality: A structured R&D and production process from strain selection to field application; emphasis on reliable probiotic production with ISO 9001 quality …”Anand Agro Care Индия150 m3/month“We have set up a state of art laboratory at our plant including Auto Fermentor’s, Bio- digesters, Spray Driers, Aseptic blenders & computerized auto lines etc.”HLB Genex (ex-GenoFocus) Южная Кореяпромышленный масштаб“With fungal and bacterial secretion systems, we custom produce the evolved enzyme products in large-scale fermentation and downstream processes.”Space F Южная Корея“2026-07-12 [Korea's next drug lab is in orbit - The Korea Herald — Space LiinTech is advancing Korea’s foray into space-based drug research with autonomous microgravity platforms …”SilicoBio Южная Кореяпромышленный масштаб“SilicoBio is a privately held KAIST faculty startup (South Korea) developing precision-fermentation cell factory platforms to scale microbial foods and functional ingredients …”
- 4Хроматографическая очистка (AEX/SEC)Очистка и downstreamКонцентрат проходит через анионообменную или эксклюзионную хроматографическую среду для удаления остаточных свободных белков и ДНК, давая очищенную нативную фракцию экзосом в диапазоне размеров 30-150 нм.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически✓ GMP 50,000.00 MT /“Technology and quality: A structured R&D and production process from strain selection to field application; emphasis on reliable probiotic production with ISO 9001 quality …”Anand Agro Care Индия150 m3/month“We have set up a state of art laboratory at our plant including Auto Fermentor’s, Bio- digesters, Spray Driers, Aseptic blenders & computerized auto lines etc.”HLB Genex (ex-GenoFocus) Южная Кореяпромышленный масштаб“With fungal and bacterial secretion systems, we custom produce the evolved enzyme products in large-scale fermentation and downstream processes.”Space F Южная Корея“2026-07-12 [Korea's next drug lab is in orbit - The Korea Herald — Space LiinTech is advancing Korea’s foray into space-based drug research with autonomous microgravity platforms …”SilicoBio Южная Кореяпромышленный масштаб“SilicoBio is a privately held KAIST faculty startup (South Korea) developing precision-fermentation cell factory platforms to scale microbial foods and functional ingredients …”
- 5Добавление трегалозы и верификация маркеров NTAИспытания и аналитикаКриопротектор (обычно трегалоза) добавляется для стабилизации мембран везикул перед заморозкой, а анализ траекторий наночастиц подтверждает концентрацию частиц и распределение по размеру наряду с верификацией мембранных маркеров CD9/CD63/CD81 методом проточной цитометрии.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически“To implement this approach successfully, well-equipped testing laboratories are needed in order to analysis the soil, water and plant as well as nutrient supplying capacities of …”пилотный масштаб“For 10 years, our ISO 17025-accredited laboratory performed DNA analysis of microorganisms extracted from environmental and medical samples, mainly for scientific institutions at …”
- 6Стерильная фильтрация и криоконсервация при -80°CФасовка и упаковкаОчистка и downstreamФинальный сформулированный продукт проходит стерильную фильтрацию, разливается в одноразовые флаконы и криоконсервируется при -80°C, с сертификатом анализа, сопровождающим каждую серию для GMP-выпуска.Кто может выполнить этот шаг подобраны автоматически✓ GMP 50,000.00 MT /“Technology and quality: A structured R&D and production process from strain selection to field application; emphasis on reliable probiotic production with ISO 9001 quality …”Anand Agro Care Индия150 m3/month“We have set up a state of art laboratory at our plant including Auto Fermentor’s, Bio- digesters, Spray Driers, Aseptic blenders & computerized auto lines etc.”HLB Genex (ex-GenoFocus) Южная Кореяпромышленный масштаб“With fungal and bacterial secretion systems, we custom produce the evolved enzyme products in large-scale fermentation and downstream processes.”RWDC Industries Сингапурпромышленный масштаб“2026-04-02 [A Major Step Forward in the Fight Against Microplastics — RWDC Industries is positioning itself as a leader in sustainable biopolymers, specifically Solon PHA, a fully …”Space F Южная Корея“2026-07-12 [Korea's next drug lab is in orbit - The Korea Herald — Space LiinTech is advancing Korea’s foray into space-based drug research with autonomous microgravity platforms …”
4 · Кто поставит
Подобранные поставщики (подобраны автоматически)
| Esco Aster | Сингапур | Услуги / консалтинг | работает |
| QMP | Кения | Производитель | работает |
| Sartorius | Германия | Производитель | работает |
| UMAMI Bioworks | Сингапур | Производитель | работает |
| PBS Biotech | США | Услуги / консалтинг | работает |
| Inari Agriculture | США | Производитель | работает |
| Spiber Technologies AB | Швеция | Наука / R&D | работает |
| Brevel | Израиль | Производитель | работает |
| Bio-marine Ingredients Ireland | Ирландия | Производитель | работает |
| Absolute | Индия | Не определена | работает |
| ImpacFat | Сингапур | Производитель | работает |
| PlantArcBio | Израиль | Производитель | работает |
Ведущие компании и институты (из обзора)
| Компания / Институт | Страна | Ключевые продукты / платформы | Технологические особенности | Статус на 2026 год |
|---|---|---|---|---|
| Evox Therapeutics | 🇬🇧 Великобритания | Платформа DeliverEX | Инженерные экзосомы для доставки РНК/CRISPR-Cas9 | operating |
| Capricor Therapeutics | 🇺🇸 США | Deramiocel (ранее CAP-1002) | Клеточная терапия на основе кардиосфер, паракринный механизм экзосом | operating |
| Anjarium Biosciences | 🇨🇭 Швейцария | Гибридные платформы везикула-ДНК | Синтетические ДНК-конструкции в сочетании с доставкой на основе везикул | operating |
| Aegle Therapeutics | 🇺🇸 США | AGLE-102 (EV на основе МСК) | Очищенная везикулярная терапия из дермальных стволовых клеток | operating |
| ISEV | 🇪🇺 Международное (базируется в Европе) | Руководства MISEV2023 | Глобальный стандарт характеризации/классификации EV | operating |
5 · Правила и путь на рынок
государственная регистрация в течение 45 рабочих дней после принятия документов (плюс досье и испытания)
Информация, не юридическая консультация — уточните процедуру для вашего продукта. (2026-10-06)
США
США — родина наиболее клинически продвинутых программ по внеклеточным везикулам среди рассмотренных компаний, наряду с определённым регуляторным путём FDA для этой категории.
Deramiocel Capricor приближается к рассмотрению FDA, испытание Aegle при буллёзном эпидермолизе, классификация FDA биологических продуктов#
- Capricor Therapeutics: её ведущий актив Deramiocel (ранее CAP-1002), аллогенная клеточная терапия на основе кардиосфер-производных клеток, чей эффект при мышечной дистрофии Дюшенна, как полагают, частично работает через паракринную секрецию экзосом, имеет заявку на регистрацию биологического препарата, теперь запланированную к рассмотрению консультативным комитетом FDA 29 июля 2026 года, опираясь на пятилетние данные расширенного открытого исследования HOPE-2 и результаты испытания фазы 3 HOPE-3.
- Aegle Therapeutics: проводит испытание фазы 1/2a препарата AGLE-102, терапии на основе внеклеточных везикул МСК при дистрофическом буллёзном эпидермолизе, введя препарат первому пациенту и сообщив о положительных первичных данных безопасности.
- Регуляторная классификация FDA: FDA классифицирует продукты на основе экзосом как биологические продукты, требуя строгого тестирования вирусной безопасности клеточного сырья, подтверждения стабильности размера частиц и валидированного анализа активности для каждой серии.
Евросоюз
Европа — родина ведущего органа стандартизации всего направления наряду с передовыми разработчиками инженерных экзосом и гибридных везикул.
Стандарты MISEV ISEV, платформа DeliverEX Evox, гибридные везикулы Anjarium#
- ISEV (Международное общество внеклеточных везикул): поддерживает руководства MISEV (последнее обновление — MISEV2023), задающие минимальные стандарты характеризации отрасли для подтверждения идентичности везикул, чистоты и профиля мембранных маркеров — стандарты, на которые ссылаются и EMA, и FDA при оценке заявок на продукты на основе EV.
- Evox Therapeutics (Великобритания): разработала платформу DeliverEX именно для инженерии и нагрузки экзосом РНК-грузом и инструментами редактирования генов, включая компоненты CRISPR-Cas9, для таргетной доставки в труднодоступные ткани.
- Anjarium Biosciences (Швейцария): разрабатывает гибридные везикулы, сочетающие синтетические ДНК-конструкции с доставкой на основе везикул, представив данные о новых применениях синтетической ДНК для клеточной и генной терапии на ежегодном совещании Американского общества генной и клеточной терапии.
Китай
Наиболее значимое событие 2026 года в этой отрасли каталога Китая — регуляторное, а не корпоративное: формальная классификация внеклеточных везикул как категории продвинутой терапии.
Классификация ATMP внеклеточных везикул со стороны CDE, косметический рынок МСК-экзосом, спрос на регенеративную медицину#
- Регуляторная веха: Центр оценки лекарств Китая (CDE, под управлением NMPA) выпустил в июне 2025 года проект консультационного документа, впервые формально классифицировавший внеклеточные везикулы как подпадающие под регуляторную категорию «продвинутых терапевтических лекарственных продуктов» (ATMP), наряду с клеточной и генной терапией.
- Косметика на основе МСК-экзосом и регенеративная медицина: Китай стал крупным потребительским рынком сывороток и патчей на основе МСК-экзосом, продаваемых для регенерации кожи и антивозрастного эффекта, наряду с растущим клиническим интересом к МСК-экзосомной терапии таких состояний, как болезнь Паркинсона и респираторные заболевания.
- Фрагментированный ландшафт компаний: хотя несколько китайских биотех-компаний и операторов банков стволовых клеток активны в R&D и коммерческих продуктах экзосом (включая по меньшей мере одну компанию, продающую брендированный продукт экзосомального небулайзера), ни одна отдельная компания не могла быть подтверждена по имени живым источником 2026 года как явный лидер рынка, сопоставимый с американскими/европейскими компаниями, рассмотренными здесь.
6 · Финансирование: тендеры и гранты
| Грант | Разработка платформ бесклеточного синтеза белка для поиска и/или производства биологических препаратов European Commission · Евросоюз | 13 апр. 2027 г. 188 дн. |
7 · Технологический стек
Стек производства и характеризации внеклеточных везикул сочетает специализированное биореакторное и очистное оборудование с прецизионной аналитической аппаратурой для верификации идентичности и чистоты везикул:
- Культивирование в биореакторах с полыми волокнами:
- Клетки-доноры (например, МСК пуповины или клетки HEK293) заселяют экстракапиллярное пространство плотного пучка пористых полых волоконных мембран; секретируемые везикулы не могут пройти обратно сквозь мелкие поры волокна и накапливаются в очень высокой концентрации в экстракапиллярном пространстве, резко снижая нагрузку последующего концентрирования.
- Высокоэффективная эксклюзионная хроматография (SEC):
- Концентрированные препараты везикул проходят через пористые полимерные шарики сорбента; более крупные экзосомы вымываются первыми в свободном объёме колонки, тогда как более мелкие свободные белки и фрагменты ДНК дольше удерживаются в порах сорбента, обеспечивая мягкое разделение без давления, способного разорвать хрупкие липидные мембраны.
- Анализ траекторий наночастиц (NTA):
- Сфокусированный лазерный луч освещает отдельные везикулы в разбавленной пробе, а ПО покадрово отслеживает траекторию броуновского движения каждой частицы для расчёта коэффициента диффузии и диаметра, формируя детальный профиль распределения по размеру для выпуска серии.
Источники 24
- Evox therapeutics — 2026-02-21T00:00:00.000Z
- Evox therapeutics — 2025-08-21T00:00:00.000Z
- Evox therapeutics — 2025-11-01T00:00:00.000Z
- Evox therapeutics — 2026-06-18T00:00:00.000Z
- Evox therapeutics — 2026-06-11T00:00:00.000Z
- Capricor therapeutics — 2026-06-26T00:00:00.000Z
- Capricor therapeutics — 2026-06-26T00:00:00.000Z
- Capricor therapeutics — 2026-06-27T00:00:00.000Z
- Capricor therapeutics — 2024-06-17T00:00:00.000Z
- Anjarium biosciences — 2026-05-08T00:00:00.000Z
- Anjarium biosciences — 2026-06-17T00:00:00.000Z
- Anjarium biosciences — 2024-05-07T00:00:00.000Z
- Anjarium biosciences — 2026-05-08T00:00:00.000Z
- Anjarium biosciences — 2026-06-01T00:00:00.000Z
- Aegle therapeutics — 2026-04-03T00:00:00.000Z
- Aegle therapeutics — 2026-06-23T00:00:00.000Z
- Aegle therapeutics — 2024-08-14T00:00:00.000Z
- Aegle therapeutics — 2024-01-08T00:00:00.000Z
- Aegle therapeutics — 2026-05-05T00:00:00.000Z
- Isev — 2024-04-02T00:00:00.000Z
- Isev — 2024-02-01T00:00:00.000Z
- Isev — 2024-10-29T00:00:00.000Z
- Isev — 2026-01-29T00:00:00.000Z
- Isev — 2024-01-01T00:00:00.000Z